адуцил в Мариуполе

Круглые, плоские таблетки с фаской, белого или почти белого цвета, с гравировкой, с надписью «50».

Абсорбция

У пациентов с окклюзионными заболеваниями периферических артерий при регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация препарата в крови достигается через 4 дня.

Максимальная концентрация (Сmax) цилостазола и его основных метаболитов возрастает менее чем пропорционально увеличению дозы. При этом величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) цилостазола и его основных метаболитов возрастает примерно пропорционально увеличению дозы.

Распределение и метаболизм

Цилостазол на 95-98% связывается с белками крови, в основном с альбумином. Цилостазол метаболизируется в печени в основном под действием изофермента CYP3A4, в меньшей степени – изоферментом CYP2C19, и в еще меньшей степени – изоферментом CYP1A2. Циостазол не является индуктором печеночных микросомальных ферментов перекисного окисления.

Концентрация в плазме дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола (оцененная на основании AUC) составляет соответственно приблизительно 41% и приблизительно 12% от концентрации неизмененного цилостазола. Дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол связываются с белками крови соответственно на 97,4% и на 66%.

Выведение

Цилостазол выводится из организма преимущественно почками (74%), оставшийся препарат выводится через кишечник. В моче неизмененный цилостазол практически не определяется. Менее 2% принятой дозы препарата выводится почками в форме дегидроцилостазола. Примерно 30% принятой дозы выводится почками в форме 4’-транс-гидроксицилостазола. Оставшийся препарат выводится в форме разнообразных метаболитов, каждый из которых составляет не более 5% от принятой дозы.

Период полувыведения цилостазола составляет 10, 5 часов. Два основных метаболита, дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, имеют похожие периоды полувыведения.

Особые группы пациентов

В исследованиях с участием здоровых добровольцев в возрасте 50-80 лет установлено, что возраст и пол не оказывают существенного влияния на фармакокинетику цилостазола.

Почечная недостаточность

Установлено, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола на 27% выше, а показатели Сmax и AUC неизмененного цилостазола – соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной почечной функцией.

Показатели Сmax и AUC дегидроцилостазола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью соответственно на 41% и 47% ниже, чем пациентов с нормальной функцией почек. При этом показатели Сmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола (основной экскретируемый почками метаболит) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью увеличиваются соответственно на 173% и на 209% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. Применение цилостазола противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤25 мл/мин).

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, Сmax в плазме крови и AUC увеличивались на 25 и 10%, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью, пик концентрации в плазме и AUC увеличивались на 50 и 16%, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. Данные о применении цилостазола у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поскольку цилостазол в значительной степени метаболизируется печеночными ферментами микросомального окисления, применение противопоказано у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Основным механизмом фармакологического действия цилостазола является ингибирование фосфодиэстеразы 3 типа (ФТЭ-3) и, следовательно, повышение внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в различных органах и тканях.

В экспериментальных и небольших клинических исследованиях установлено, что цилостазол обладает вазодилатирующим действием. Цилостазол ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток человека и крыс в условиях in vitro.

В экспериментальных и клинических исследованиях в условиях in vivo и ex vivo установлено, что цилостазол увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах и вызывает обратимое антиагрегантное действие. Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4).

Дополнительными потенциально полезными эффектами цилостазола, обнаруженными при проведении экспериментальных и клинических исследований, были снижение сывороточной концентрации триглицеридов и повышение концентрации холестерина в составе липопротеидов высокой плотности (ЛВП). В клиническом исследовании прием цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель по сравнению с плацебо снижал содержание в крови триглицеридов в среднем на 0,33 ммоль/л (на 15%) и увеличивал содержание в крови холестерина ЛВП в среднем на 0,10 ммоль/л (на 10%).

Цилостазол обладает положительным инотропным действием. В экспериментальных исследованиях цилостазол оказывал видоспецифическое повреждающее воздействие на сердечно-сосудистую систему.

Эффективность цилостазола у пациентов с перемежающей хромотой была подтверждена в 9 плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

Установлено, что терапия цилостазолом в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель примерно вдвое увеличивает максимальное проходимое расстояние (с 60,4 м до 129,1 м; среднее абсолютное увеличение максимального проходимого расстояния составляет 42 метра) и расстояние, проходимое до появления боли (с 47,3 м до 93,6 м). Эффективность препарата у пациентов с сахарным диабетом оказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена. В проспективном двойном слепом клиническом исследовании было установлено, что цилостазол не увеличивает смертность пациентов с перемежающей хромотой.

Цилостазол предназначен для применения в качестве терапии второго ряда у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых изменение образа жизни (включающие прекращение курения и [проводимые под наблюдением специалиста] программы физической реабилитации) и другие надлежащие вмешательства оказались недостаточными для уменьшения симптомов перемежающейся хромоты.

• Повышенная чувствительность к цилостазолу или любому другому компоненту препарата;
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤25 мл/мин);
• Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;
• Хроническая сердечная недостаточность;
• Предрасположенность к кровотечениям (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно (в течение последних 6 месяцев) перенесенный геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая артериальная гипертензия);
• Желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или политопная желудочковая экстрасистолия в анамнезе (вне зависимости от наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии);
• Удлиненный интервал QT на ЭКГ;
• Тяжелая тахиаритмия в анамнезе;
• Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев;
• Инвазивное вмешательство на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев;
• Одновременный прием двух или более антиагрегантных или антикоагулянтных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, гепарина, варфарина, аценокумарола, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана);
• Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 (например, циметидина, дилтиазема, эритромицина, кетоконазола, лансопразола, омепразола и ингибиторов протеазы ВИЧ-1);
• Беременность;
• Период грудного вскармливания;
• Возраст младше 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).

С осторожностью:

• Печеночная недостаточность легкой степени тяжести;
• Хроническая ишемическая болезнь сердца (в частности, стабильная стенокардия напряжения);
• Предсердная или желудочковая экстрасистолия, фибрилляции и трепетание предсердий;
• Сахарный диабет;
• Одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих артериальное давление;
• Одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих свертываемость крови;
• Одновременное применение субстратов CYP3A4 или CYP2C19 (например, цизаприда, мидазолама, нифедипина, верапамила);
• Пожилой возраст.

В клинических исследованиях наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были головная боль (30%), диарея (15%), и нарушение стула (15%). Эти нежелательные реакции обычно отличались незначительной или умеренной интенсивностью, и иногда их выраженность уменьшалась при снижении дозы препарата.

Другие побочные эффекты, зарегистрированные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препаратов цилостазола, приведены ниже.

Нежелательные реакции по частоте возникновения были классифицированы следующим образом: Очень частые: ≥1/10, Частые: от ≥1/100 до <1/10, Нечастые: от ≥1/1,000 до <1/100, Редкие: от ≥1/10,000 до <1/1,000, Очень редкие: <1/10,000, Частота неизвестна: невозможно определить на основании имеющихся данных.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при постмаркетинговом применении препаратов цилостазола, классифицируются как побочные эффекты с неизвестной частотой (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

Цилостазол обладает повышенным риском вызывать кровотечения и этот риск может усиливаться при одновременном применении с другими лекарственным препаратами с подобным действием.

Риск внутриглазного кровотечения может быть выше у пациентов с сахарным диабетом.

Увеличение частоты диареи и сердцебиения отмечено у пациентов старше 70 лет.

Информация об острой передозировке у людей ограничена. Ожидаемые симптомы – сильная головная боль, диарея, тахикардия и, возможно, нарушения сердечного ритма.

Необходимо очистить желудок, вызвав рвоту, или выполнить промывание желудка в соответствии с общепринятыми рекомендациями.

Необходимо наблюдение за пациентами и проведение поддерживающего лечения.