Акинзео в Мариуполе

Твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом белого цвета и крышечкой коричневого цвета, непрозрачные, с надписью черными чернилами «НЕ1» на корпусе.

Содержимое капсулы:

• три круглые плоские таблетки почти белого цвета с едва заметной мраморностью, допускаются вкрапления коричневатого и сероватого цвета, с фаской с двух сторон;
• мягкая сферическая капсула светло-желтого цвета, непрозрачная, со швом, содержащая прозрачный раствор светло-желтого цвета.

При комнатной температуре

Всасывание

Нетупитант

Данные по абсолютной биодоступности нетупитанта у человека отсутствуют. По данным двух исследований (нетупитант, внутривенно) биодоступность у человека составляет более 60 %.

В исследованиях с применением однократных пероральных доз, нетупитант определяли в плазме крови от 15 минут и до 3–х часов после введения. Изменение концентрации препарата в плазме крови представляет собой процесс поглощения первого порядка и достигает Cmax примерно через 5 часов. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение Cmax и AUC параметров для доз от 10 мг до 300 мг.

У 82 здоровых добровольцев, принимающих однократную дозу нетупитанта 300 мг, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), а среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляло 5,25 часа, AUC составляла 15032 ± 6858 х.нг/мл.

В обобщенном анализе, у женщин наблюдалось более сильное влияние нетупитанта по сравнению с мужчинами; регистрировалось 1,31-кратное увеличение Cmax, и 1,02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1,36 раза периода полувыведения.

AUC0- ∞ и Cmax нетупитанта увеличились в 1.1 и 1.2 раза, соответственно, после употребления пищи с высоким содержанием жиров.

Палоносетрон

При пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97 %. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение максимальной концентрации палоносетрона (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC 0- ∞) были пропорциональны дозе в диапазоне от 3,0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.

У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляет 0,81 ± 1,66 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение) и время максимальной концентрации (Tmax) составило 5,1 ± 1,7 часа. У пациентов женского пола (n = 18), средняя AUC была на 35% выше, а средняя Cmax на 26 % выше, чем у пациентов мужского пола (n = 18).

У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона за один час до химиотерапии, Cmax составляет 0,93 ± 0,34 нг / мл и Tmax - 5,1 ± 5.9 часов. AUC у онкобольных была на 30% выше, чем у здоровых добровольцев.

Пища с высоким содержанием жира не влияла на Cmax и AUC при пероральном приеме палоносетрона.

Распределение

Нетупитант

При однократном пероральном приеме нетупитанта 300 мг онкобольными, распределение нетупитанта характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20,5 л/ч и большим объемом распределения в центральном отсеке (486 л). Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов М1 и М3 с белком плазмы человека >99 % при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы.

Палоносетрон

Палоносетрон имеет объем распределения около 8,3 ± 2,5 л/кг. Около 62 % палоносетрона связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Нетупитант

Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме доз нетупитанта 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2; производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0,13 до 0,49 в течение 96 часов после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя Cmax составляла примерно 11%, 47% и 16% исходного вещества для M1, M2 и M3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14%), тогда как AUC М1 и М3 составляла примерно 29% и 33% исходного вещества, соответственно. Метаболиты М1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели животных, где М3 был натболее активным, а М2 наименее активным.

Палоносетрон

Палоносетрон выводится несколькими путями; примерно 50 % метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: N-оксида-палоносетрона и 6-S-гидрокси- палоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1 % от 5-НТ3 активности антагониста палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и, в меньшей степени, CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6.

Выведение

Нетупитант

При приеме однократной дозы Акинзео, нетупитант выводится из организма мультиэкспоненциальным путем, со средним периодом полувыведения, составляющим 88 часов у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным методом выведения веществ, связанных с нетупитантом. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1 %; в общей сложности 3,95 % и 70,7 % от радиоактивной дозы восстанавливались в моче и кале, соответственно.

Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме нетупитанта [14C] восстанавливалась из мочи и кала в течение 120 ч после введения. Конечный период полувыведения завершается на 29-30 день после приема нетупитанта.

Палоносетрон

При однократном пероральном приеме дозы [14C]-палоносетрона 0,75 мг шестью здоровыми добровольцами, 85 % до 93 % от общей радиоактивности выводились с мочой, и от 5 % до 8 % выводились с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40 % от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали капсулы палоносетрона 0,5 мг, период полувыведения в конечной фазе (t1/2) палоносетрона составлял 37 ± 12 часов (в среднем ± стандартное отклонение), и у онкобольных - t1/2 составлял 48 ± 19 часов. После однократного введения приблизительно 0,75 мг палоносетрона внутривенно, общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160 ± 35 мл/ч/кг (среднее ± стандартное отклонение), а почечный клиренс составил 66,5 ± 18,2 мл/ч/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

Нетупитант

Максимальные концентрации и общее влияние нетупитанта были увеличены у пациентов с легкой (п = 8), умеренной (п = 8), и тяжелой (п = 2) степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами, хотя индивидуальная изменчивость регистрировалась у пациентов с печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев. Воздействие нетупитанта (Cmax, AUC 0-t и AUC 0- ∞) по сравнению с соответствующими здоровыми добровольцами было на 11%, 28% и 19% выше при легкой и на 70 %, 88 % и 143 % выше при печеночной недостаточности средней степени, соответственно. Таким образом, корректировка дозировки для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Существуют ограниченные данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью ≥9).

Палоносетрон

Печеночная недостаточность существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению со здоровыми добровольцами. В то время как период полувыведения в конечной фазе и среднее системное воздействие палоносетрона увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, снижение дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Нетупитант

Специальных исследований для оценки воздействия нетупитанта на пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В исследовании ADME, менее 5 % от всех материалов, связанных с нетупитантом, выводились из организма с мочой, и менее 1 % дозы нетупитанта выводилось в неизмененном виде с мочой, поэтому любое накопление нетупитанта или метаболитов после приема однократной дозы незначительно. Кроме того, ФК исследование популяции не показало корреляцию между ФК параметрами нетупитанта и маркерами дисфункции почек.

Палоносетрон

Почечная недостаточность легкой и средней степени существенно не влияет на параметры ФK палоносетрона. Общее системное воздействие палоносетрона введенного внутривенно больным с почечной недостаточностью тяжелой степени по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28%. В ФK исследовании популяции, пациенты со сниженным клиренсом креатинина (CLCR) также имели пониженный клиренс палоносетрона, но это снижение не привело к существенному изменению воздействия палоносетрона.

Таким образом, Акинзео можно принимать пациентам с почечной недостаточностью без корректировки дозы.

Влияние нетупитанта и палоносетрона не оценивалось у больных с терминальной стадией почечной недостаточности.

Механизм действия

Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р.

Палоносетрон является антагонистом рецептора 5-НТ3, обладающим высоким сродством с этим рецептором и не имеющим связи с другими рецепторами. Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ3 рецепторы, расположенные на вагусных афферентах, чтобы инициировать рвотный рефлекс.

Отсроченная рвота была связана с активацией тахикининовых рецепторов нейрокинина-1 (NK1) (распределенных в центральной и периферической нервной системе) веществом Р. Как показано в исследованиях in vitro и in vivo, нетупитант подавляет позыв к рвоте посредством вещества Р.

Нетупитант пересекает гематоэнцефалический барьер с рецепторами NK1 в количестве 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% и 76,0% в стриатуме в 6, 24, 48, 72, и 96 часов, соответственно, после введения 300 мг нетупитанта.

Клиническая эффективность и безопасность

Пероральный прием Акинзео в комбинации с дексаметазоном предотвращает приступ острой и отсроченной тошноты и рвоты при высоко- и умеренноэметогенной химиотерапии онкобольных в двух отдельных основных исследованиях.

Исследование высокоэметогенной химиотерапии

В мультицентровом, ранодомизированном, паралелльном, двойном-слепом контролируемом клиническом исследовании при участии 694 пациентов, эффективность и безопасность однократной дозы перорального препарата Акинзео сравнили с однократной дозой палоносетрона у онкобольных, проходивших курс химиотреапии с цисплатином (средняя доза 75 мг/м2). Эффективность Акинзео оценивали у 135 пациентов, которые получали однократную дозу (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) и у 136 пациентов, которые получали палоносетрон 0,5 мг.

Схема приема Акинзео и палоносетрона 0,5 мг при эметогенной химиотерапии отражен в Таблице 1.

Таблица 1: Схема приема пероральных препаратов при эметогенной химиотерапии

Схема приема	День 1	День 2-4
Акинзео	Акинзео (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг); Дексаметазон 12 мг	Дексаметазон 8 мг 1 раз в сутки
Палоносетрон	Палоносетрон 0,5 мг; Дексаметазон 20 мг	Дексаметазон 8 мг 2 раза в сутки

Начальным пунктом оценки эффективности считалась полная ремиссия (без позывов к рвоте, без необходимости в лекарственной терапии) в течение 120 часов после начала курса высокоэметогенной химиотерапии. Краткий отчет результатов исследования показан в Таблице 2.

Таблица 2: Соотношение пациентов, получающих курс химиотерапии с цисплатином (группы и фазы)

	Акинзео N=135 %	Палоносетрон 0,5 мг N=136 %	р-значение
Начальный пункт оценки эффективности
Полный ответ Полная фаза	89,6	76,5	0,004
Вторичный пункт оценки эффективности
Полный ответ Острая фаза Отсроченная фаза	98,5 90,4	89,7 80,1	0,007 0,018
Отсутвие рвоты Острая фаза Отсроченная Полная	98,5 91,9 91,1	89,7 80,1 76,5	0,007 0,006 0,001
Отсутствие тошноты Острая фаза Отсроченная Полная	98,5 90,4 89,6	93,4 80,9 79,4	0,050 0,004 0,021

Примечание:

Острая фаза: 0 – 24 часа после терапии цисплатином Отсроченная фаза: 25 -120 часов после терапии цисплатином Полная: 1-120 часов после терапии цисплатином

Исследование при умеренноэметогенной химиотерапии у онкобольных

В мультицентровом, ранодомизированном, паралелльном, двойном-слепом, активно- контролируемом, с исследованием превосходства, клиническом исследовании эффективность и безопасность однократной пероральной дозы препарата Акинзео (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) сравнили с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг у онкобольных, получающих первый цикл химиотерапии с антрациклинами и циклофосфамидами для лечения твердых злокачественных опухолей. Во время проведения исследоввания антрациклино-циклофосфамидная терапия была признана умеренноэметогенной. В последних исследованиях она считается высокоэметогенной. Все пациенты получали однократные дозы дексаметазона.

Таблица 3: Схема приема пероральных препаратов при умеренноэметогенной терапии

Схема приема	День 1	День 2-3
Акинзео	Акинзео (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) Дексаметазон 12 мг	Отсутствие терапии
Палоносетрон	Палоносетрон 0,5 мг Дексаметазон 20 мг	Отсутствие терапии

После завершения первого цикла пациентам было предложено участие в мультицикловом исследовании с повторением первого цикла. Ограничений по количеству циклов не было. Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов (Акинзео n=725; палоносетрон n=725). Из них 1438 пациентов (98,8 %) завершили первый цикл, и 1286 (84,4 %) пациентов продолжили участие в многоцикловом исследовании. Всего 907 пациентов (62,3 %) завершили многоцикловое исследование, максимальное количество циклов было 8. Всего 724 пациента (99,9 %) получали терапию циклофосфамидом. Все пациенты дополнительно получали доксорубицин (68,0%) или эпирубицин (32,0 %).

Основным критерием эффективности был процент ПО в отложенной фазе, 25-120 часов после начала применения химиотерапии. Результаты данного исследования показаны в Таблице 4.

Таблица 4: Соотношение пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклина и циклофосфамида по группам лечения и фазам, цикл 1.

	Акинзео N=724%	Палоносетрон, 0,5 мг N=725%	р-значение*
Основной критерий оценки эффективности
Полный ответ Отложенная фаза†	76,9	69,5	0,001
Основные вторичные критерии оценки
Полный ответ Острая фаза‡ Фаза в целом§	88,4 74,3	85,0 66,6	0,047 0,001
Отсутствие рвоты
Острая фаза Отложенная фаза Фаза в целом	90,9 81,8 79,8	87,3 75, 6 72,1	0,025 0,004 <0,001
Отсутствие значительной
Острая фаза Отложенная фаза Фаза в целом	87,3 76,9 74,6	87,9 71,3 69,1	N.S. 0,014 0,020

* р-значение, по критериям Кохрана-Мантеля-Гензеля, стратификацированного по возрастным категориям и области.

‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида.

† Отложенная фаза: от 25 до 120 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида.

§ Фаза в целом: от 0 до 120 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида.

Пациенты продолжили участие в мультицикловом исследовании, максимум до 7 дополнительных циклов химиотерапии. Противорвотное действие препарата Акинзео поддерживалось на протяжении повторных циклов у тех пациентов, которые продолжали прием препарата в каждом из циклов.

Влияние тошноты и рвоты на жизнь пациентов оценивалось с помощью опросника функциональной оценки качества жизни (FLIE). Соотношение пациентов с отсутствием общего влияния на повседневную жизнь составляла на 6,3 % выше (р-значение = 0,005) в группе Акинзео (78,5 %), чем в группе палоносетрона (72,1 %).

Мультицикловое исследование безопасности на пациентах, получающих высоко- эметогенную химиотерапию или умеренноэметогенную химиотерапию.

В отдельном исследовании с участием 413 пациентов, перенесших начальные и повторные циклы химиотерапии (в том числе на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения Акинзео (n=309) или апрепитанта и палоносетрона (n = 104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов.

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина.

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением умеренной химиотерапии.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.

Детский возраст до 18 лет.

Беременность.

Следует с осторожностью применять у пациентов со склонностью к увеличению интервала QT (см. раздел «Особые указания»).

Краткие данные о профиле безопасности

Среди побочных реакций, связанных с приемом препарата Акинзео, чаще всего сообщалось о головной боли (3,6 %), запор (3,0%) и усталость (1,2%). Ни один из этих случаев не является серьезным.

Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц

Профиль безопасности препарата Акинзео оценивали у 1169 онкобольных, получающих по крйней мере один курс высоко- или умеренноэметогенной химиотерапии в трех двойных слепых активно-контролируемых исследованиях. Побочные реакции чаще встречаются при применении Акинзео, чем при приеме палоносетрона 0, 5 мг. Данные приведены Таблице 5 по классам систем органов и частоте согласно терминологии MedDRA.

Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто ( ≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000), неизвестно (объем доступных данных не дают возможности оценить).

Таблица 5: Побочные реакции, ассоциированные с приемом препарата Акинзео

Класс систем органов	Часто	Нечасто	Редко
Инфекции и инвазии			Цистит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Нейтропения	Лейкопения
		Лейкоцитоз	Лейкоцитоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		Снижение аппетита	Гипокалиемия
Нарушения психики		Бессонница	Острый психоз
			Смена настроения
			Нарушение сна
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Тошнота	Гипестезия
Нарушения со стороны органов чувств		Головокружение	Конъюнктивит
			Размытое зрение
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы		Атриовентрикулярная блокада первой степени	Аритмия
		Кардиомиопатия	Атриовентрикулярная блокада второй степени
		Нарушение проводимости сердца	Блокада ножки пучка Гиса
			Недостаточность митрального клапана
			Ишемия миокарда
			Желудочковая экстрасистолия
Со стороны органов кроветворения		Гипертензия	Гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы		Икота
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор	Боль в животе	Дисфагия
		Диарея	Обложенный язык
		Диспепсия
		Метеоризм
		Тошнота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Алопеция
		Крапивница
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани			Боль в спине
Общие нарушения	Усталость	Астения	Жар
			Боль в груди
			Изменение вкусоощущения
Случаи из исследований		Повышения уровня печеночных трансаминаз	Повышение уровня билирубина в крови
		Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови	Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови
		Повышение уровня креатинина в крови	Снижение сегмента ST в ЭКГ
		Удлиненный интервал QT в ЭКГ	Отклонение сегмента ST-T в ЭКГ
			Повышение уровня тропонина

Описание отдельных побочных реакций

Частых побочных реакций по отношению к нетупитанту, новому компоненту комбинированного препарата, не наблюдалось, так как их частота схожа с частотой побочных реакций на палоносетрон. Сообщалось об отеке глаз, одышке, миалгии при приеме палоносетрона, однако, это не относится к самому препарату Акинзео. Все эти реакции были редкими.

Очень редко сообщалось об анафилаксии, анафилактической/анафилактоидной реакции и шоке при постмаркетинговом применении палоносетрона внутривенно.

Специальной информации о передозировке препаратом Акинзео при терапии нет.

В клинических исследованиях использовали нетупитант до 600 мг и палоносетрон до 6 мг и это не вызывало вопросов по безопасности применения.

В случае передозировки прием препарата следует прекратить, за пациентом необходимо наблюдать и применять стандартное поддерживающее лечение.

Из-за противорвотной активности нетупитанта и палонсетрона, рвота, вызванная лекарственными средствами, может быть неэффективна. Исследования диализа не проводились. Однако, ввиду высокого объема распределения нетупитанта и палоносетрона, диализ в случае передозировки может быть неэффективен.

Срок годности 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Организация, принимающая претензии от потребителей:

ООО «Берлин-Хеми/А.Менарини», Россия
123112, г. Москва, Пресненская набережная, д. 10, БЦ «Башня на Набережной», Блок Б,
тел. (495) 785-01-00, факс (495) 785-01-01.