Атазанавир Канон в Мариуполе

Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус и крышечка синего цвета (дозировка 150 мг); твердые желатиновые капсулы № 0, корпус и крышечка голубого цвета (дозировка 200 мг); твердые желатиновые капсулы № 00, корпус и крышечка синего цвета (дозировка 300 мг). Содержимое капсул - смесь гранул и порошка от почти белого до светло-желтого цвета.

Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых добровольцах и ВИЧ-инфицированных пациентах.

Абсорбция: при длительном приеме атазанавира в дозе 400 мг один раз в день одновременно с приемом легкой пищи максимальная равновесная концентрация атазанавира в плазме устанавливается примерно через 2,7 часа после приема. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4-ым и 8-ым днями приема.

Влияние пищи: применение атазанавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации атазанавир/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.

Распределение: атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с альфа-1 кислым гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Метаболизм: атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

Выведение: После однократного введения 14С-атазанавира (400 мг) в кале и моче определялось, соответственно, 79% и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20% и 7% введенной дозы. Средний период полувыведения атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 часов при приеме в дозе 400 мг в день с легкой пищей.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Атазанавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетические параметры после приема атазанавира в дозе 300 мг не изучалось. Концентрация атазанавира при совместном приеме и без ритонавира может увеличиться у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Применение атазанавира у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано при любых режимах дозирования. В комбинации с ритонавиром применение противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).

С осторожностью атазанавир следует применять у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), для комбинации атазанавир/ритонавир - у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с почечной недостаточностью

У здоровых добровольцев выведенный с мочой неизмененный атазанавир составлял около 7% принятой дозы.

Отсутствуют фармакокинетические данные для пациентов с почечной недостаточностью, принимавших атазанавир с ритонавиром.

Применение атазанавира без ритонавира изучалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, в том числе находящихся на гемодиализе, принимавших препарат в дозе 400 мг один раз в день Результаты показали снижение фармакокинетических параметров на 30-50% у пациентов, находящихся на гемодиализе в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Механизм этого снижения неизвестен.

Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, атазанавир 300 мг назначается только в комбинации с ритонавиром 100 мг.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, атаназавир применять не рекомендуется.

Возраст/пол

Не отмечено клинически значимых отличий фармакокинетических параметров в зависимости от возраста или пола пациентов.

Беременные женщины

Значения максимально равновесной концентрации (Сmах) и площади под кривой (AUCS) для атазанавира были выше на 26-40% у женщин в послеродовом периоде (4-12 недель), чем у ВИЧ-инфицированных не беременных пациенток. Минимальная концентрация атазанавира в послеродовом периоде была приблизительно в 2 раза выше той, которая наблюдалась до этого у ВИЧ-инфицированных не беременных женщин.

Дети

Величина абсорбции атазанавира у детей выше, чем у взрослых пациентов. У маленьких детей существует незначительная тенденция к более высокому клиренсу препарата при нормировании по весу тела. Вариабельность фармакокинетических параметров у детей также выше, чем у взрослых.

Раса

Исследования не показали какого-либо влияния расы пациентов на фармакокинетические параметры атазанавира.

Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).

Резистентность и перекрестная резистентность

Резистентность и перекрестная резистентность к ингибиторам протеазы ВИЧ наблюдалась в различной степени ее проявления. Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ.

Резистентность in vitro (в культуре клеток)

Чувствительность к атазанавиру изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, прежде не получавших атазанавир.

Выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру штаммов, обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Напротив, чувствительность к атазанавиру сохранялась у штаммов, резистентных только к 1-2 ингибиторам протеазы ВИЧ.

Резистентность in vivo

Исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того, получал ли пациент ранее антиретровирусную терапию, и если да, применялся ли атазанавир в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусной терапии:

Атазанавир в дозе 400 мг (без ритонавира)

Не выявлено перекрестной резистентности между атазанавиром и ампренавиром. Фенотипический анализ изолированных штаммов показал развитие устойчивости, специфической только для атазанавира и сочетавшейся с повышением чувствительности к другим ингибиторам протеаз ВИЧ.

Атазанавир в дозе 300 мг/ритонавир 100 мг

Исследование эффективности комбинации атазанавир/ритонавир (в сравнении с комбинацией атазанавир/лопинавир/ритонавир у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, показало, что через 96 недель после начала терапии только в одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру.

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию:

Атазанавир или Атазанавир/ритонавир

В большинстве случаев неудачи терапии на 48-ой неделе у пациентов развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру.

Лечение ВИЧ-1 инфекции, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

• Повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту препарата;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) при любых режимах дозирования;
• комбинация препаратов атазанавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию;
• атазанавир в комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином (в том числе для атазанавира совместно с ритонавиром), триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), алкалоидами эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, мегилэргометрином), препаратами Зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), кветиапином (в том числе в комбинации с ритонавиром), рифампицином, альфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии);
• дети с массой тела менее 35 кг (для дозировки 300 мг);
• детский возраст до 6 лет (для дозировки 150 и 200 мг).

Взрослые

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести, отмечавшимися при применении атазанавира и одного или нескольких нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (более 10%, "очень часто") были: тошнота (20%), желтуха (13%) и диарея (10%). Среди пациентов, получавших атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг, наиболее частой побочной реакцией являлась желтуха (19%).

В большинстве случаев желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и у менее, чем 1% пациентов приводила к отмене препарата. Липодистрофия средней или тяжелой степени, отмечавшаяся при приеме атазанавира и одного или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, и, возможно, связанная с лечением, отмечалась у 5% пациентов.

Ниже приведены побочные реакции умеренной или выраженной степени в соответствии с общепринятой классификацией: "очень часто" (≥1/10), "часто" (≥1/100, <1/10), "нечасто" (≥1/1000, <1/100), "редко" (≥1/10000, <1/1000), "очень редко" (<1/10000).

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто - аллергические реакции.

Нарушения со стороны центральной нервной системы

Часто - головная боль;

Нечасто - обморок, периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота;

Нечасто - сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто - сыпь;

Нечасто - облысение, зуд, крапивница, мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), токсическая кожная сыпь, ангионевротический отек (пострегистрационные данные);

Редко - вазодилатация, везикулезно-буллезная сыпь, экзема, синдром Стивенса-Джонсона (пострегистрационные данные).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей

Нечасто - артралгия; мышечная атрофия, миалгия;

Редко - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз (пострегистрационные данные), интерстициальный нефрит;

Редко - боль в области почек.

Со стороны органа зрения

Часто - желтушность склер.

Со стороны обмена веществ

Нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, пострегистрационные данные (частота не установлена) - гипергликемия, сахарный диабет, гиперлактатемия.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто - гинекомастия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто - повышение артериального давления; тахикардия типа "torsades des pointes" (пострегистрационные данные);

Редко - отеки, учащенное сердцебиение, удлинение интервала Q-Tc (пострегистрационные данные).

Пострегистрационные данные (частота не установлена) атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени.

Со стороны респираторной системы

Нечасто - одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто - желтуха;

Нечасто - гепатит; холелитиаз, холестаз (пострегистрационные данные);

Редко - гепатоспленомегалия, холецистит (пострегистрационные данные).

Расстройства общего характера

Часто - усталость;

Нечасто - боль в груди, лихорадка, недомогание, слабость, перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия);

Редко - нарушение походки.

Наблюдались отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы.

Наиболее часто (более 10%, "очень часто") отмечались следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили атазанавир и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы: повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови.

Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у ≥2% пациентов ("часто"): повышение активности креатинфосфокиназы (7%), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)/сывороточной глутамино-пировиноградной трансаминазы (5%), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)/сывороточной глутамино-щавелевоуксусной трансаминазы (3%), повышение активности липазы (3%).

Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5% пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

У 2% пациентов, получавших атазанавир отмечено конкурентное повышение АЛТ/АСТ и общего билирубина 3-4 степени.

Описание отдельных побочных эффектов

- У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале применения комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии атазанавиром.

- При применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокий индекс массы тела, иммуносупрессия, употребление алкоголя, сопутствующее применение кортикостероидов).

- Метаболические параметры - соотношение и содержание липидов и глюкозы в крови может повышаться во время антиретровирусной терапии.

- Сыпь и ассоциированные синдромы - сыпь в виде макулопапулезных кожных высыпаний от легкой до средней степени тяжести обычно может появляться в течение первых 3-х недель с начала терапии атазанавиром.

- Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), токсическая кожная сыпь отмечались при применении атазанавира.

Дети

Профиль безопасности атазанавира у детей 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Наиболее частым (более 10%, "очень часто") отклонением лабораторных показателей 3-ей и 4-ой степени у детей было повышение общего билирубина (≥2,6 х ВГН; 45%).

Наиболее частыми побочными эффектами 2-4 степени отмечались кашель (21%), повышение температуры тела (18%), желтуха/пожелтение склер (15%), сыпь (14%), рвота (12%), диарея (9%), головная боль (8%), периферические отеки (7%), боли в конечностях (6%), заложенность носа (6%), болезненность при глотании (6%), одышка (6%), жидкие выделения из носа (6%). В редких случаях отмечалась асимптоматическая атриовентрикулярная (AV) блокада I и II степени (< 2%).

Пациенты с гепатитом В и/или С

Пациенты с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С более подвержены повышению активности печеночных трансаминаз по сравнению с неинфицированными пациентами. Не отмечалось разницы в частоте повышения билирубина у пациентов с гепатитом В и/или С и неинфицированных пациентов. Частота развития гепатита во время лечения или повышения активности трансаминаз у пациентов с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С, была сопоставима при приеме атазанавира и режимов сравнения.

Пациенты с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С в большей степени подвержены риску развития тяжелых и потенциально фатальных побочных реакций со стороны печени.

В ходе клинических испытаний прием здоровыми добровольцами доз препарата до 1200 мг однократно не сопровождался какими-либо нежелательными явлениями.

Единственный случай передозировки препарата ВИЧ-инфицированным пациентом, принявшим 29.2 г препарата (доза, в 73 раза превышающая рекомендованную дозу 400 мг) сопровождался бессимптомной блокадой обеих ножек пучка Гиса и удлинением интервала P-Q. Данные признаки по ЭКГ исчезли спонтанно. Ожидаемыми симптомами передозировки препарата являются желтуха без изменений результатов печеночных тестов (из-за повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала P-Q).

Специфического антидота нет.

При передозировке атазанавира следует осуществлять контроль основных физиологических показателей, вести наблюдение за общим состоянием пациента, контролировать ЭКГ, назначить промывание желудка, вызвать рвоту для удаления остатков препарата; рекомендуется прием активированного угля.

Диализ неэффективен для выведения препарата из организма, так как атазанавир характеризуется интенсивн