Ксолар в Мариуполе

Лиофилизат: белого или почти белого цвета.

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Всасывание

После п/к введения у пациентов с БА абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер.

Пациенты с атопической БА

После однократного п/к введения у взрослых и подростков с БА всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации в сыворотке крови достигается в среднем через 7-8 дней.

После многократного введения омализумаба площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.

Пациенты с ХИК

После однократного п/к введения у взрослых и подростков с ХИК всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации в сыворотке крови достигается в среднем через 6-8 дней. При применении омализумаба у пациентов с ХИК в диапазоне доз от 75 мг до 600 мг в виде однократной п/к инъекции фармакокинетика имеет линейный характер. Минимальная концентрация омализумаба в сыворотке крови увеличивается пропорционально повышению дозы при введении 75 мг, 150 мг или 300 мг каждые 4 недели.

Распределение

In vitro омализумаб c IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярный вес которых превышал 1 млн. дальтон.

В клинических исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.

Пациенты с атопической БА

У пациентов с атопической БА после п/к введения кажущийся объем распределения омализумаба составлял 78±32 мл/кг.

Пациенты с ХИК

На основании популяционной фармакокинетической модели было показано, что распределение омализумаба у пациентов с ХИК было сходно с таковым у пациентов с атопической БА.

Выведение

Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью - свободным IgE сыворотки крови.

Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью.

Пациенты с атопической БА

У пациентов с БА период полувыведения омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял 2,4 ± 1,1 мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.

Пациенты с ХИК

На основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с ХИК период полувыведения омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации в среднем составлял 240 мл/сут (что соответствует 3,0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, масса тела, индекс массы тела, исходная концентрация IgE, аутоиммунные антитела к FceRI-рецептору, одновременное применение лекарственных средств.

Пациенты с атопической БА

У пациентов с БА не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (6-76 лет), расовой или этнической принадлежности, пола и индекса массы тела.

Пациенты с ХИК

У пациентов с ХИК не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (12-75 лет), расовой или этнической принадлежности, пола пациента, массы тела, индекса массы тела, исходной концентрации IgE, аутоиммунных антител к FceRI-рецептору или одновременного применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

Нарушения функции почек и печени

Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с атопической БА или ХИК и нарушениями функции почек или печени не изучались.

Так как метаболизм препарата осуществляется преимущественно ретикулоэндотелиальной системой, нарушение функции печени и почек не оказывают на него влияния. Несмотря на то, что коррекция дозы омализумаба не требуется, препарат следует применять с осторожностью у пациентов данной категории.

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным на основе рекомбинантной ДНК, селективно связывающимся с иммуноглобулином (IgE). Омализумаб представляет собой IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE.

Пациенты с атопической бронхиальной астмой

Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcɛRI-рецептором. Таким образом, происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций.

При применении препарата у пациентов с атопической бронхиальной астмой (БА) отмечается заметное уменьшение количества FcɛRI-рецепторов на поверхности базофилов.

В клинических исследованиях у пациентов с БА концентрация свободного IgE в сыворотке крови дозозависимо уменьшалась в течение 1 часа после введения первой дозы препарата Ксолар и сохранялась на достигнутом уровне в период между введением последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение концентрации свободного IgE в сыворотке крови составляло более 96%. Общая концентрация IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови увеличивалась после применения первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16 неделе после введения первой дозы препарата средняя концентрация общего IgE в сыворотке крови была в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения. После отмены лечения препаратом обусловленное его действием увеличение концентрации общего IgE и уменьшение концентрации свободного IgE были обратимыми. После полного выведения омализумаба из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Концентрация общего IgE оставалась повышенной в течение 1 года после отмены препарата Ксолар.

При применении препарата Ксолар у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической БА отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений БА (определяемых как ухудшение течения БА, требующее применения системных глюкокортикостероидов (ГКС) или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.

При применении препарата Ксолар в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений БА и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.

У пациентов с БА и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов БА и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений БА и улучшение качества жизни пациентов (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии препаратом Ксолар сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо. При применении препарата Ксолар у детей от 6 до 12 лет в течение 52 недель было отмечено снижение частоты обострений БА по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. В другом исследовании на фоне применения препарата Ксолар в течение 28 недель у детей в возрасте 6-12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений БА, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28 недели терапии по сравнению с группой применения плацебо.

Пациенты с хронической идиопатической крапивницей

У некоторых пациентов с хронической идиопатической крапивницей (ХИК) из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FceRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.

Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с ХИК заключается в снижении концентрации свободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcsRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов ХИК снижается.

Кроме того, считается, что снижение концентрации циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже, а FcsRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.

В клинических исследованиях у пациентов с ХИК, так же как и у пациентов с атопической БА, применение омализумаба приводило к дозозависимому снижению концентрации свободного IgE и повышению концентрации общего IgE. Максимальное снижение концентрации свободного IgE наблюдалось через 3 дня после подкожного (п/к) введения первой дозы препарата Ксолар.

После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели, концентрация свободного IgE в сыворотке крови перед введением очередной дозы сохранялась на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения. Концентрация общего IgE в сыворотке крови повышалась после введения первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели в дозе от 75 мг до 300 мг, концентрация общего IgE в сыворотке крови на 12неделе от начала лечения была в 2-3 раза выше по сравнению с таковым до лечения и сохранялась на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения. После отмены препарата Ксолар в течение 16 недель последующего наблюдения концентрация общего IgE уменьшалась, а концентрация свободного IgE увеличивалась, приближаясь к исходным значениям.

При применении препарата Ксолар в дозах 150 и 300 мг каждые 4 недели у пациентов с ХИК наблюдались воспроизводимые и статистически значимые терапевтические эффекты в отношении уменьшения тяжести зуда. Эффект достигал максимума к 12 неделе лечения и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения.

Кроме того, препарат Ксолар в дозе 300 мг, оказывал воспроизводимый и статистически значимый эффект в отношении индекса активности крапивницы (UAS), доли дней без ангионевротического отека, недельного индекса нарушений сна и качества жизни пациентов, оцениваемого по опроснику Cu-Q2oL (опросник для изучения качества жизни у пациентов с ХИК), а также индексом DLQI (Дерматологический индекс качества жизни).

Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов 6 лет и старше. Препарат Ксолар следует применять у пациентов с исходной концентрацией IgE и массой тела, соответствующих приведенным в таблице по подбору режима дозирования.

Лечение хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, у пациентов 12 лет и старше.

Повышенная чувствительность омализумабу или к другому компоненту препарата. Детский возраст до 6 лет у пациентов с атопической БА и до 12 лет у пациентов с ХИК в связи с отсутствием соответствующих данных по эффективности и безопасности.

С осторожностью:

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов.

При применении препарата Ксолар, как и при применении любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. Перед введением препарата Ксолар необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Необходимо с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском развития гельминтных инвазий (особенно в эндемичных районах).

Атопическая БА

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) при применении препарата Ксолар являются головная боль, реакции в месте инъекции, включая боль, отек, эритему и зуд в месте введения препарата. Большинство НЯ были легкой или умеренной степени тяжести. Для определения частоты развития нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований, были использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (<1 /1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - фарингит; редко - паразитарные инвазии.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, возникновение антител к омализумабу.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - постуральная гипотензия, "приливы".

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель, аллергический бронхоспазм; редко - отек гортани.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - тошнота, диарея, диспепсические явления.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация; редко - ангионевротический отек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность; нечасто - увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние.

На фоне терапии препаратом Ксолар в пострегистрационном периоде в клинической практике отмечались следующие НЯ, частота которых неизвестна, в связи с тем, что спонтанные сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата в большинстве случаев в течение 2-х часов после п/к инъекции, у некоторых пациентов спустя более 2 часов после введения препарата Ксолар), сывороточная болезнь, может включать повышение температуры тела, лимфаденопатию.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чарга-Стросс).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, припухлость суставов.

В типических исследованиях у детей 6-12 лет были отмечены следующие НЯ:

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в верхнем отделе живота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры тела.

ХИК

Наиболее частыми НЯ при применении препарата Ксолар у пациентов 12 лет и старше являются головная боль и назофарингит.

Представленные ниже НЯ отмечались у >1% пациентов во всех группах лечения и не менее чем на 2% чаще у пациентов, получавших препарат Ксолар в рекомендованных дозах (150 мг и 300 мг), по сравнению с группой применения плацебо.

НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для определения частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (<1/1000), очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусной этиологии, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головная боль в области придаточных пазух носа.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышение температуры тела, реакции в месте инъекции, такие как отечность, эритема, боль, гематома, зуд, кровотечение, крапивница.

Анафилаксия

В пострегистрационном периоде частота встречаемости анафилактических реакций при применении препарата Ксолар составила приблизительно 0,2% (из всех случаев анафилактических реакций на 500000 пациенто-лет).

Анафилактические реакции в анамнезе, не связанные с применением омализумаба, могут являться фактором риска развития анафилактической реакции на введение препарата Ксолар.

Малигнизация

Общая частота развития новообразований при применении препарата Ксолар в клинических исследованиях была сходной с таковой в общей популяции. Частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар, и в контрольной группе оценивалась <1/100. В наблюдательном исследовании при сравнении пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар, и пациентов, получавших иное лечение продолжительностью до 5 лет, не было выявлено увеличения риска развития злокачественных новообразований.

У детей 6-12 лет случаев развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших Ксолар, зарегистрировано не было.

Тромбоэмболические осложнения

В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар, отмечалось развитие тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в том числе, летальный исход по неустановленным причинам).

При анализе основных факторов сердечно-сосудистого риска, соотношение рисков составило 1,32.

Гельминтные инвазии

Возможно участие IgE в иммунном ответе при развитии гельминтных инвазий. В плацебо- контролируемых исследованиях у пациентов с аллергическими заболеваниями и риском развития гельминтных инвазий при применении препарата Ксолар отмечалась небольшое повышение частоты возникновения гельминтозов (однако течение, тяжесть заболевания и ответ на терапию не изменялись). Общая частота развития гельминтных инвазий во всех клинических исследованиях была менее 1 из 1000 (дизайн исследований не включал специальное изучение частоты развития гельминтных заболеваний).

Изменение количества тромбоцитов крови

При применении препарата Ксолар в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормы, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением концентрации гемоглобина.

В ходе клинических исследований не было выявлено постоянного уменьшения количества тромбоцитов.

Данные других лабораторных исследований

Значимых изменений лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.

О случаях передозировки омализумабом до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза препарата Ксолар до настоящего времени не определена. При однократном внутривенном введении в дозе до 4000 мг не отмечено признаков дозолимитирующей токсичности. При введении наивысшей кумулятивной дозы препарата- 44 000 мг в течение 20 недель не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых НЯ.