Лозап Ам в Мариуполе

Дозировка 5 мг + 50 мг: белые или почти белые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "АТ1" на одной стороне таблетки.

Дозировка 5 мг + 100 мг: розовые или светло-розовые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "АТ2" на одной стороне таблетки.

Всасывание

Лозартан

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через .печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет около 33%. Средние максимальные концентрации лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах Сmах амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность амлодипина составляет от 64% до 90% от принятой дозы. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Лозартан

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) не менее чем на 99%. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Амлодипин

В исследованиях показано, что у пациентов с АГ примерно 93% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Лозартан

Примерно 14% дозы лозартана при внутривенном введении или приеме внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения меченного радиоактивным углеродом лозартана (14С-меченый лозартан) радиоактивность циркулирующей плазмы крови, прежде всего, обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалась примерно у 1% пациентов, участвовавших в исследовании.

Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в том числе два основных, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид.

Амлодипин

Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в неактивные метаболиты в печени. Почками выводится 1094 от принятой дозы в виде неизмененного амлодипина и 60% в виде метаболитов.

Выведение

Лозартан

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечной фазой периода полувыведения около 2 и 6-9 ч соответственно. При режиме дозирования препарата 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.

Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью. После приема внутрь 14С-меченого лозартана у мужчин около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После внутривенного введения 14С-меченого лозартана у мужчин примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% в кале.

Амлодипин

Выведение амлодипина из плазмы крови происходит в две фазы, конечная фаза периода полувыведения составляет около 30-50 ч. Равновесная концентрация амлодипина в плазме достигается через 7-8 дней при ежедневном приеме.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Препарат Лозап® АМ

Препарат Лозап® АМ не изучался в каких-либо особых группах пациентов в связи с хорошей изученностью действующих веществ препарата, лозартана и амлодипина. Лозартан следует применять с осторожностью при нарушении функции почек и печени. Он противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. Не проводилось отдельных исследований с участием пациентов детского возраста и пожилых пациентов. Амлодипин следует применять с осторожностью при нарушении функции печени. Он противопоказан при нестабильном течении сердечно-сосудистых заболеваний, а также при беременности и в период грудного вскармливания.

Лозартан

Пожилые пациенты

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с АГ значимо не отличаются от данных показателей у молодых пациентов мужского пола с АГ.

Пол

Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Пациенты с нарушением функции почек

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. Значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, было примерно в 2 раза больше по сравнению со значением AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.

Амлодипин

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетические параметры амлодипина, поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно назначать обычную начальную дозу амлодипина.

Пожилые пациенты и пациенты с нарушением функции печени

У пожилых пациентов и пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению AUC примерно на 40-60%. Таким пациентам может требоваться назначение более низкой начальной дозы амлодипина. Схожее увеличение AUC наблюдалось у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью.

Дети и подростки

Фармакокинетические исследования с участием пациентов с АГ в возрасте от 6 до 17 лет, которые принимали амлодипин в дозе от 1,25 мг до 20 мг, показали, что скорректированные по массе тела клиренс и объем распределения амлодипина были сопоставимы с данными показателями у взрослых пациентов.

Механизм действия:

Препарат Лозап® АМ

В состав препарата Лозап® АМ входят два действующих вещества с дополняющим друг друга механизмом действия для улучшения контроля артериального давления (АД) у пациентов с артериальной гипертензией (АГ): лозартан калия, антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II), и амлодипин, блокатор "медленных" кальциевых каналов (БМКК).Лозартан блокирует сосудосуживающее действие ангиотензина II и стимуляцию последним высвобождения альдостерона путем селективного ингибирования связывания ангиотензина II с рецепторами АТ1 во многих тканях.

Амлодипин является вазодилататором периферических артерий, который действует непосредственно на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов и снижению АД.

Лозартан

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также решающим патофизиологическим звеном при развитии АГ.Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток.АТ2-рецепторы - второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляция функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.

Лозартан - селективный антагонист АТ1 - рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза.В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ1-рецепторов, такие как усиление брадикинин-опосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан 1,7%, плацебо 1,9%), не имеют отношения к действию лозартана.

Амлодипин

Амлодипин является дигидропиридиновым антагонистом кальция (антагонист ионов кальция или блокатор "медленных" каналов), который ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в клетки гладких мышц сосудов и кардиомиоциты.Экспериментальные данные позволяют предположить, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания на рецепторах "медленных" кальциевых каналов. Процесс сокращения миокарда и гладких мышц сосудов зависит от трансмембранного входа в клетку внеклеточных ионов кальция через специфические ионные каналы. Амлодипин селективно ингибирует трансмембранный вход кальция, больше воздействуя на клетки гладких мышц сосудов, чем на кардиомиоциты.

In vitro можно обнаружить отрицательный инотропный эффект, однако в исследованиях на интактных животных с применением амлодипина в терапевтических дозах этот эффект не выявлен. Амлодипин не влияет на содержание кальция в сыворотке крови. В пределах физиологического интервала pH амлодипин является ионизированным соединением (рКа = 8,6), и его кинетическое взаимодействие с рецептором кальциевого канала характеризуется постепенной ассоциацией и диссоциацией с местом связывания рецептора, что приводит к постепенному развитию эффекта.

Амлодипин является вазодилататором периферических артерий, действующим непосредственно на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов и снижению АД.

Фармокодинамика

Препарат Лозап® АМ

Показано, что препарат Лозап®AM эффективно снижает АД. Как лозартан, так и амлодипин снижают АД за счет уменьшения периферического сопротивления. Блокирование входа кальция в клетку и снижение сосудосуживающего эффекта, обусловленного воздействием ангиотензина II, являются взаимодополняющими механизмами.

Лозартан

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД при инфузии ангиотензина II. В момент достижения максимальной концентрации (Сmах) лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов - на 26-39%.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (АРП). Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с АГ лозартаном в дозе 100мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения Сmах лозартана.

У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 суток до значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом АТ1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 мг и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах.

Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

У пациентов с АГ, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.

У женщин в постменопаузальном периоде с АГ, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с АГ лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0,4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с АГ случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистрировано.

В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA), большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивали эффекты лозартана в дозах 2,5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и 50 мг/сут препарат проявлял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования.

Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение общего периферического сосудистого сопротивления, среднего системного АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата.

Нейрогормональные эффекты включали снижение концентрации альдостерона и норадреналина в крови.

Амлодипин

Гемодинамика

У пациентов с АГ после приема в терапевтических дозах амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Данное снижение АД не сопровождается значимыми изменениями ЧСС или концентрации катехоламинов в плазме крови при длительном приеме. Несмотря на то, что в исследованиях по оценке показателей гемодинамики с участием пациентов со стабильной стенокардией напряжения при однократном внутривенном введении амлодипина наблюдалось снижение АД и повышение ЧСС, в рамках клинических исследований многократный прием внутрь амлодипина не приводил к клинически значимым изменениям ЧСС или АД у нормотензивных пациентов со стенокардией напряжения.

При длительном приеме внутрь 1 раз в сутки антигипертензивное действие сохраняется по меньшей мере 24 ч. Концентрация амлодипина в плазме крови коррелирует с антигипертензивным действием как у молодых, так и у пожилых пациентов. Величина снижения АД при приеме амлодипина также коррелирует с выраженностью повышения АД до начала лечения. Таким образом, у пациентов с АГ средней степени тяжести (диастолическое давление 105-114 мм рт. ст.) наблюдался примерно на 50% больший антигипертензивный эффект, чем у пациентов с АГ легкой степени тяжести (диастолическое давление 90-104 мм рт. ст.).

У пациентов с нормальным АД не наблюдалось клинически значимого изменения АД (+1/-2 мм рт. ст.).

У пациентов с АГ и нормальной функцией почек прием амлодипина в терапевтических дозах приводил к снижению сопротивления сосудов почек, повышению СКФ и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Как и при применении других БМКК, гемодинамические параметры функции сердца в покое и при нагрузке (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочков, принимавших амлодипин, в целом показали небольшое увеличение сердечного индекса без существенного изменения скорости увеличения давления в полости левого желудочка в начале периода изгнания (dP/dt) или конечного диастолического давления или объема левого желудочка. В исследованиях по оценке гемодинамических показателей амлодипин не оказывал отрицательного инотропного действия при применении в терапевтических дозах у здоровых добровольцев, даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами. Однако схожие результаты наблюдались у здоровых добровольцев или у пациентов с сердечной недостаточностью в стадии компенсации при применении лекарственных средств, обладающих выраженным отрицательным инотропным действием.

Электрофизиологические эффекты

Амлодипин не влиял на функцию синоатриального узла или атриовентрикулярную проводимость у здоровых добровольцев. У пациентов с хронической стабильной стенокардией внутривенное введение 10 мг амлодипина не оказывало существенного влияния на А-Н и H-V проводимость и время восстановления синусового узла после кардиостимуляции.

Схожие результаты были получены у пациентов, одновременно принимавших амлодипин и бета-адреноблокаторы.

В клинических исследованиях, в которых пациенты с АГ или стенокардией принимали амлодипин одновременно бета-адреноблокаторами, не наблюдалось нежелательного влияния на электрокардиографические параметры.

В клинических исследованиях с участием пациентов только со стенокардией терапия амлодипином не влияла на электрокардиографические интервалы и не вызывала атриовентрикулярную блокаду в большей степени.

Препарат Лозап® АМ

Результаты двух исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев показали, что препарат Лозап® АМ в дозах 5 мг+50 мг и 5 мг+100 мг биоэквивалентен комбинированному применению соответствующих доз амлодипина камзилата и лозартана калия в виде отдельных таблеток.

Амлодипин

Биоэквивалентность амлодипина безилата и амлодипина камзилата оценивалась в рандомизированном слепом перекрестном сравнительном исследовании с участием здоровых добровольцев. Полученные в исследовании результаты показали, что таблетки амлодипина камзилата по 5 мг биоэквивалентны таблеткам амлодипина безилата по 5 мг.

Фармакодинамика

Препарат Лозап® АМ

Показано, что препарат Лозап® АМ эффективно снижает АД. Как лозартан, так и амлодипин снижают АД за счет уменьшения периферического сопротивления. Блокирование входа кальция в клетку и снижение сосудосуживающего эффекта, обусловленного воздействием ангиотензина II, являются взаимодополняющими механизмами.

Лозартан

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД при инфузии ангиотензина II. В момент достижения максимальной концентрации (Сmах) лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов — на 26-39%.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (АРП). Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с АГ лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения Сmах лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина П. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 суток до значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом АТ1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) — фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 мг и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин 1, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана.

Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина П, они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

У пациентов с АГ, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.

У женщин в постменопаузальном периоде с АГ, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с АГ лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак

В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0,4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с АГ случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистрировано.

В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA), большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивали эффекты лозартана в дозах 2,5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и 50 мг/сут препарат проявлял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение общего периферического сосудистого сопротивления, среднего системного АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концентрации альдостерона и норадреналина в крови.

Амлодипин

Гемодинамика

У пациентов с АГ после приема в терапевтических дозах амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Данное снижение АД не сопровождается значимыми изменениями ЧСС или концентрации катехоламинов в плазме крови при длительном приеме. Несмотря на то, что в исследованиях по оценке показателей гемодинамики с участием пациентов со стабильной стенокардией напряжения при однократном внутривенном введении амлодипина наблюдалось снижение АД и повышение ЧСС, в рамках клинических исследований многократный прием внутрь амлодипина не приводил к клинически значимым изменениям ЧСС или АД у нормотензивных пациентов со стенокардией напряжения.

При длительном приеме внутрь 1 раз в сутки антигипертензивное действие сохраняется по меньшей мере 24 ч, Концентрация амлодипина в плазме крови коррелирует с антигипертензивным действием как у молодых, так и у пожилых пациентов. Величина снижения АД при приеме амлодипина также коррелирует с выраженностью повышения АД до начала лечения. Таким образом, у пациентов с АГ средней степени тяжести (диастолическое давление 105-114 мм РТ. ст.) наблюдался примерно на 50% больший антигипертензивный эффект, чем у пациентов с АГ легкой степени тяжести (диастолическое давление 90-104 мм РТ. ст.). У пациентов с нормальным АД не наблюдалось клинически значимого изменения АД (+1/-2 мм РТ. ст.).

У пациентов с АГ и нормальной функцией почек прием амлодипина в терапевтических дозах приводил к снижению сопротивления сосудов почек, повышению СКФ и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Как и при применении других БМКК, гемодинамические параметры функции сердца в покое и при нагрузке (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочков, принимавших аМлодипин, в целом показали небольшое увеличение сердечного индекса без существенного изменения скорости увеличения давления в полости левого желудочка в начале периода изгнания (dP/dt) или конечного диастолического давления или объема левого желудочка. В исследованиях по оценке гемодинамических показателей амлодипин не оказывал отрицательного инотропного действия при применении в терапевтических дозах у здоровых добровольцев, даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами. Однако схожие результаты наблюдались у здоровых добровольцев или у пациентов с сердечной недостаточностью в стадии компенсации при применении лекарственных средств, обладающих выраженным отрицательным инотропным действием.

Электрофизиологические эффекты

Амлодипин не влиял на функцию синоатриального узла или атриовентрикулярную проводимость у здоровых добровольцев. У пациентов с хронической стабильной стенокардией внутривенное введение 10 мг амлодипина не оказывало существенного влияния на А-Н и H-V проводимость и время восстановления синусового узла после кардиостимуляции. Схожие результаты были получены у пациентов, одновременно принимавших амлодипин и бетаадреноблокаторы. В клинических исследованиях, в которых пациенты с АГ или стенокардией принимали амлодипин одновременно с бета-адреноблокаторами, не наблюдалось нежелательного влияния на электрокардиографические параметры. В клинических исследованиях с участием пациентов только со стенокардией терапия амлодипйном не влияла на электрокардиографические интервалы и не вызывала атриовентрикулярную блокаду в большей степени.

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

• Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
• Одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.
• Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
• Применение у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе.
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм.рт.ст.).

С осторожностью:

• Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• гиперкалиемия;
• состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения);
• аортальный или митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• сердечная недостаточность с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек;
• тяжелая сердечная недостаточность (III-IV функционального класса по классификации NYHA);
• сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями;
• ишемическая болезнь сердца;
• цереброваскулярные заболевания;
• первичный гиперальдостеронизм;
• ангионевротический отек в анамнезе;
• печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда, синдром слабости синусового узла, артериальная гипотензия, одновременное применение с ингибиторами и индукторами изофермента СYР3А4, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность. Пациентам со сниженным объемом циркулирующей крови (например, получающим лечение большими дозами диуретиков) — может возникать симптоматическая артериальная гипотензия.

Безопасность препарата Лозап® АМ была оценена в трех контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с эссенциальной АГ в течение 8 недель, а также в одном клиническом исследовании с участием пациентов с АГ второй степени в течение 8 недель. В общей сложности были исследованы 794 пациента с артериальной гипертензией, 398 из которых получали комбинированную терапию амлодипином/лозартаном.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000). По мнению исследователей, нежелательные реакции, возникшие в ходе клинических исследований, имеют установленную/вероятную/возможную связь с применением исследуемого препарата.

По результатам пострегистрационного исследования (PMS), проводимого в течение 6 лет с участием 658 пациентов, частота развития нежелательных реакций составила 3,19 % (у 21 пациента из 658, всего 25 случаев) независимо от причинно-следственной связи. Частота развития серьезных нежелательных реакций составила 0,46 % (у 3 пациентов из 658, всего 4 случая), при этом боль в суставах, ночное апноэ, язва желудка, фиброз матки и пролапс матки были зарегистрированы у 0,15 % пациентов (у 1 пациента из 658, 1 случай). Случаев развития серьезных нежелательных реакций, для которых нельзя было исключить причинно-следственную связь с применением данного препарата, зарегистрировано не было.

Частота развития непредвиденных нежелательных реакций составила 1,06 % (у 7 пациентов из 658, всего 10 случаев) независимо от причинно-следственной связи. Гиперлипидемия была зарегистрирована у 0,46 % пациентов (у 3 пациентов из 658, всего 4 случая), а остеопороз, сахарный диабет, ночное апноэ, язва желудка, фиброз матки, пролапс матки и гипогликемия — у 0,15 % пациентов (у 1 пациента из 658, 1 случай). Случаев развития серьезных нежелательных реакций, для которых нельзя было исключить причинно-следственную связь с применением данного препарата, зарегистрировано не было.

В ходе отдельного пострегистрационного исследования с участием 191810 пациентов были зарегистрированы следующие серьезные нежелательные явления.

• Серьезные нежелательные явления (всего 64 случая): пневмония (7 случаев), кровоизлияние в головной мозг (4 случая), смерть (3 случая), ишемический инсульт (З случая), гипотензия (3 случая), боль в груди (2 случая), внезапная смерть (2 случая), инфаркт миокарда (2 случая), стенокардия (2 случая), переломы (2 случая), сепсис (2 случая), рак желудка (2 случая) и другие различные явления (по 1 случаю каждое).
• Нежелательные реакции на лекарственный препарат (всего 9 случаев): артериальная гипотензия (3 случая), смерть (1 случай), постуральный отек (1 случай), ишемический инсульт (1 случай), головокружение (1 случай), тремор (1 случай) и тошнота (1 случай).

Дополнительные результаты оценки нежелательных реакций

Следующие нежелательные реакции были получены от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно установить причинно-следственную связь с приемом лекарственного средства.

Нарушения со стороны иммунной системы: опоясывающий лишай.

Нарушения метаболизма и питания: гиперлипидемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, неизвестное нарушение липидного обмена.

Нарушения со стороны сосудов: атеросклероз.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких, пневмония.

Желудочно-кишечные нарушения: разрушение тканей пародонта, доброкачественные новообразования, рак желудка, камни в желчном пузыре, холангит, цирроз печени.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: перелом, нарушение связок.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: альбуминурия, хроническая почечная - недостаточность, усугубление течения хронической почечной недостаточности, некроз почечных сосочков, гиперплазия предстательной железы, фиброиды матки, кисты яичников.

Нарушения со стороны органа зрения: катаракта.

Общие нарушения и реакции в месте введения: изменение ощущения температуры тела.

Следующие нежелательные реакции наблюдались при применении действующих веществ, входящих в состав препарата Лозап® АМ, в монотерапии.

Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях одного препарата, невозможно напрямую сравнивать с, частотой нежелательных реакций, наблюдаемой в клинических исследованиях другого препарата, и она не может отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

Амлодипина безилат

В целом лечение амлодипином хорошо переносится пациентами с АГ. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с АГ и/или пациентов со стенокардией чаще всего наблюдались следующие нежелательные реакции, указанные ниже.

Нарушения со стороны сосудов: приливы.

Общие нарушения и реакции в месте введения: утомляемость, отек.

Нарушения со стороны сердца: учащенное сердцебиение.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость.

Желудочно-кишечные нарушения: боль в животе, тошнота.

В клинических исследованиях не наблюдалось клинически значимых отклонений от нормы результатов лабораторных исследований, связанных с применением амлодипина.

В пострегистрационный период были зарегистрированы следующие нежелательные реакции с относительно низкой частотой.

Общие нарушения и реакции в месте введения: астения, дискомфорт, боль, набор/потеря массы тела.

Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия, васкулит.

Нарушения со стороны нервной системы: артериальная гипертензия, гиперестезия/парестезия, периферическая невропатия, тремор, обморок, диспепсия, дисгевзия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, гинекомастия.

Желудочно-кишечные нарушения: изменение частоты стула, сухость во рту, гастрит, гиперплазия десен, панкреатит, рвота.

Нарушения метаболизма и питания: гипергликемия.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, мышечные судороги, миалгия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения.

Психические нарушения: бессонница, перепады настроения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка, ринит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, гипергидроз, пурпура, дисхромия, крапивница, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: звон в ушах.

Нарушения со стороны органов зрения: нарушения зрения.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: изменение частоты мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: сообщалось о редких случаях развития желтухи и повышения уровня печеночных ферментов, и большинство из них были связаны с холестазом. Некоторые из этих случаев, отмеченных на фоне применения амлодипина, потребовали госпитализации, однако взаимосвязь большинства этих явлений с применением амлодипина не установлена.

Сообщалось о редких случаях развития аллергических реакций, таких как зуд, сыпь, ангионевротический отек, плеоморфизм и эритема.

Следующая нежелательная реакция наблюдалась в клинической практике, частота развития которой не установлена: экстрапирамидные расстройства.

Как и в случае с другими ингибиторами кальциевых каналов, следующие нежелательные реакции наблюдались редко, однако не удалось определить, были ли они вызваны основным заболеванием или лекарственным препаратом: инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), боль в груди.

Следующие нежелательные реакции наблюдались спорадически:

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда может наблюдаться снижение артериального давления, синоатриальная блокада или атриовентрикулярная блокада. В редких случаях может наблюдаться дискомфорт в животе.

Желудочно-кишечные нарушения: иногда может наблюдаться боль в эпигастрии, диарея, частый жидкий стул, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: в редких случаях может наблюдаться эритралгия, макулопапулезная сыпь.

Прочее: иногда могут наблюдаться нарушения со стороны гороховидно-пястной связки, чувство жжения, нарушение толерантности к глюкозе, слабость.

Лозартан

В рамках клинического исследования монотерапии лозартаном с участием взрослых пациентов с эссенциальной АГ, наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой более 1%: мышечные судороги, боль в спине, боль в нижних конечностях, заложенность носа, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, диарея, кашель, нарушения со стороны околоносовых пазух, фарингит, миалгия, бессонница, утомляемость, отеки и боль в животе. Следующая нежелательная реакция наблюдалась в клинической практике: псориаз и обострение псориаза (частота неизвестна).

Один пациент с установленной гиперчувствительностью к аспирину и пенициллину, получавший лозартан, был исключен из исследования по причине развития ангионевротического отека (отек губ и век и сыпь на лице), который разрешился через 5 дней после прекращения терапии. У одного пациента, получавшего лозартан, было зарегистрировано поверхностное отшелушивание ладоней и гемолиз.

Помимо вышеупомянутых нежелательных реакций, в клинических исследованиях монотерапии лозартаном наблюдались следующие потенциально значимые нежелательные реакции (зарегистрированные более чем у двух пациентов). Данные нежелательные реакции указаны с целью информирования о возможной причинно-следственной связи.

Общие нарушения или реакции в месте введения: отек лица, лихорадка, ортостатические эффекты, обморок.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: стенокардия, атриовентрикулярная блокада второй степени, нарушения мозгового кровообращения, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, аритмии, включая фибрилляцию предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Желудочно-кишечные нарушения: анорексия, запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия.

Нарушения метаболизма и питания: подагра.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в верхних конечностях, боль в тазобедренном суставе, отечность суставов, боль в коленном суставе, боль в мышцах и костях, боль в плечевом суставе, ригидность мышц, артралгия, артрит, фибромиалгия, мышечная слабость.

Нарушения со стороны нервной системы и психические нарушения: тревога, тревожное расстройство, атаксия, спутанность сознания, депрессия, ночные кошмары, гипестезия, снижение .полового влечения, нарушение памяти, мигрень, нервозность, парестезия, периферическая невропатия, паническое расстройство, нарушение сна, тремор.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:бронхит, дискомфорт в глотке, носовое кровотечение, ринит, заложенность дыхательных путей.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, дерматит, сухость кожи, экхимоз, эритема, фоточувствительность, зуд, сыпь, потливость, крапивница.

Нарушения со стороны органов чувств: нечеткость зрения, жокение/покалывание в глазах, конъюнктивит, нарушение вкуса, звон в ушах, снижение остроты зрения.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: импотенция, никтурия, инфекции мочевыводящих путей.

Сообщалось о случаях развития стойкого сухого кашля, связанного с применением ингибиторов АПФ. Это явление может быть основанием для прекращения терапии ингибитором АПФ. Для оценки влияния лозартана на частоту развития кашля у пациентов с артериальной гипертензией, у которых развился кашель во время терапии ингибитором АПФ, были проведены два проспективных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследования в параллельных группах. Пациенты, у которых развивался типичный для ингибиторов АПФ кашель при применении лизиноприла и исчезал при применении плацебо, были рандомизированы для применения лозартана в дозе 50 мг, лизиноприла в дозе 20 мг или плацебо (п = 97), либо гидрохлоротиазида (п = 135). Продолжительность периода двойного слепого лечения составляла до 8 недель. Частота развития кашля показана ниже.

В данных исследованиях было показано, что частота повторного развития кашля, связанного с терапией лозартаном, у пациентов, у которых наблюдался кашель после терапии ингибитором АПФ, аналогична соответствующей частоте, связанной с терапией гидрохлоротиазидом или плацебо. Случаи развития кашля, включая положительные ответы на повторное назначение препарата отмечались при применении лозартана в пострегистрационный период.

В пострегистрационный период были зарегистрированы следующие дополнительные нежелательные реакции.

Гиперчувствительность: сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека (отек гортани и голосовой щели, который может вызвать обструкцию дыхательных путей, отек лица/губ/глотки/языка) у пациентов, получавших лозартан; у некоторых из этих пациентов ранее наблюдался ангионевротический отек при применении других препаратов, в т. ч. ингибиторов АПФ. Также сообщалось об одном случае развития васкулита (пурпуры Шенлейна — Геноха) и анафилактических реакций.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит (редко), нарушение функции печени. Может возникнуть острый или фульминантный гепатит. В таких случаях следует прекратить лечение и предпринять необходимые меры при появлении соответствующих симптомов.

Общие нарушения и реакции в месте введения: дискомфорт.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения (редко).

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: сообщалось о редких случаях развития рабдомиолиза у пациентов, получавших блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Нарушения со стороны нервной системы: дисгевзия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: сухой кашель.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритродермия.

Нарушения метаболизма и питания: сообщалось о случаях развития гиперкалиемии и гипонатриемии у пациентов, получавших монотерапию лозартаном.

Нарушения со стороны сосудов: обморок, потеря сознания: может возникнуть транзиторный симптоматический шок, связанный с артериальной гипотонией. В таких случаях следует прекратить лечение и предпринять необходимые меры при появлении соответствующих симптомов.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидная реакция.

Лабораторные и инструментальные данные

В редких случаях наблюдалось повышение уровня АЛТ, которое разрешалось после прекращения лечения.

По данным контролируемых клинических исследований, клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей редко были связаны с применением лозартана.

• Креатинин, азот мочевины крови: менее чем у 0,1 % пациентов с эссенциальной гипертензией, получавших лозартан, наблюдалось незначительное повышение содержания азота мочевины крови (АМК) и креатинина сыворотки крови.
• Гемоглобин и гематокрит: у пациентов, получавших монотерапию лозартаном, отмечались случаи незначительного снижения уровня гемоглобина и гематокрита (приблизительно 0,11 г и 0,09 об % соответственно), но это снижение редко было клинически значимым. Случаев прекращения лечения из-за анемии не было.
• Функциональные печеночные пробы: иногда наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов или билирубина в сыворотке крови. Среди пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией, получавших монотерапию лозартаном, один пациент (< 0,1%) прекратил лечение по причине отклонений от нормы результатов функциональных печеночных проб.