Октреотид-Лонг Фс в Мариуполе

Содержимое флакона. Лиофилизированный порошок или уплотненная в таблетку пористая масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Растворитель. Прозрачная бесцветная жидкость.

Восстановленная суспензия. Гомогенная суспензия белого или белого с желтоватым оттенком цвета. При стоянии суспензия осаждается, но легко ресуспендируется при встряхивании.

Всасывание

После внутримышечного введения концентрация октреотида в плазме крови достигает кратковременного начального пика в течение 1 часа, после чего прогрессивно снижается в течение 24 часов до неопределяемых значений. После начального пика, отмечаемого в 1-й день, концентрация октреотида в последующие 7 дней у большинства пациентов остается в пределах субтерапевтических значений.

После этого концентрация октреотида вновь возрастает, достигает «плато» примерно на 14-й день и остается относительно постоянной в течение последующих 3-4-х недель. Значение пика концентрации в 1-й день ниже, чем концентрация, отмечаемая в фазу «плато». В 1-й день высвобождается не более 0,5 % от всего количества активного вещества. Примерно после 42-го дня концентрация октреотида медленно снижается, что происходит одновременно с конечным этапом деградации полимерного матрикса лекарственной формы.

После введения октреотида в разовых дозах 10 мг, 20 мг и 30 мг пациентам с акромегалией концентрации октреотида в фазе «плато» составили 358 нг/л, 926 нг/л и 1710 нг/л, соответственно. Равновесные концентрации октреотида в плазме крови, достигнутые после проведения трех инъекций октреотида в дозах 20 мг и 30 мг с 4-недельными интервалами, были примерно в 1,6-1,8 раза выше и составили 1557 нг/л и 2384 нг/л, соответственно.

У пациентов с карциноидными опухолями, которым были проведены многократные инъекции октреотида в дозах 10, 20 и 30 мг с 4-недельными интервалами, средние (и медианные) значения равновесной концентрации октреотида в плазме крови возрастали линейно по мере увеличения дозы и составили 1231 (894) нг/л, 2620 (2270) нг/л и 3928 (30 10) нг/л, соответственно.

Распределение

При применении октреотида в течение 28 месяцев (1 инъекция в месяц) не было выявлено кумуляции октреотида сверх той, которую можно ожидать вследствие частичного перекрывания фармакокинетических кривых.

Фармакокинетический профиль октреотида после внутримышечного введения отражает профиль его высвобождения из полимерного матрикса и его биодеградацию. После высвобождения в системный кровоток распределение октреотида происходит в соответствии с его фармакокинетическими свойствами, которые описаны для лекарственной формы для подкожного введения. Объем распределения октреотида при равновесном состоянии составляет 0,27 л/кг, связь с белками плазмы крови - 65 %. С форменными элементами крови октреотид не связывается.

Выведение

Общий плазменный клиренс - 160 мл/минуту.

Особые группы пациентов

Дети

Данные фармакокинетики, полученные после ограниченного забора крови у пациентов в возрасте 7 - 17 лет с гипоталамическим ожирением, получавших инъекцию октреотида пролонгированного действия в дозе 40 мг 1 раз в месяц, показали среднюю концентрацию октреотида в плазме крови 1395 нг/л после первой инъекции и 2973 нг/л в равновесном состоянии. При этом наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность.

Возраст, масса тела

Равновесная концентрация октреотида в плазме крови не имеет корреляции с индексом массы тела (ИМТ) и возрастом пациентов, но обладает умеренной корреляцией с массой тела в диапазоне 52,3 - 133 кг.

Пол

Равновесная концентрация октреотида в плазме крови существенно различается у мужчин и у женщин: у женщин плазменная концентрация октреотида выше в среднем на 17 %.

Октреотид - это синтетический октапептид, являющийся производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Октреотид подавляет секрецию гормона роста (ГР), как патологически повышенную, так и вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулин-индуцированной гипогликемией. Октреотид подавляет также секрецию пептидов гастро-энтеро-панкреатической системы (например, вызываемую приемом пищи секрецию инсулина, глюкагона, гастрина) и серотонина; также подавляет секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином. Кроме того, октреотид подавляет секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

В отличие от соматостатина октреотид подавляет секрецию ГР в большей степени, чем секрецию инсулина, и его введение не сопровождается эффектом рикошета в виде гиперсекреции гормонов (например, ГР у пациентов с акромегалией).

Акромегалия

У пациентов с акромегалией применение октреотида пролонгированного действия обеспечивает поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в плазме крови при введении препарата 1 раз в 4 недели. Введение октреотида в подавляющем большинстве случаев обеспечивает стойкое снижение концентрации ГР и нормализацию концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в плазме крови. У большинства пациентов с акромегалией октреотид существенно уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, чувство усталости, боли в костях и суставах, карпальный туннельный синдром. В отдельных клинических случаях лечение октреотидом пациентов с аденомами гипофиза, секретирующими ГР, приводило к уменьшению размеров опухоли.

Эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы

При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы применение октреотида обеспечивает постоянный контроль основных симптомов этих заболеваний.

Октреотид пролонгированного действия в дозе 30 мг каждые 4 недели замедляет рост опухоли у пациентов с секретирующими и несекретирующими распространенными (метастатическими) нейроэндокринными опухолями тощей, подвздошной, слепой, восходящей ободочной, поперечной ободочной, поперечной ободочной кишки и червеобразного отростка, или метастазами нейроэндокринных опухолей без первично выявленного очага. Препарат достоверно увеличивал время до прогрессирования у данной категории пациентов: медиана времени до прогрессирования составила 14,3 месяца по сравнению с 6 месяцами в группе плацебо. Через 6 месяцев лечения стабилизация наблюдалась у 66 % пациентов в группе октреотида пролонгированного действия и 37 % пациентов в группе плацебо. Препарат был эффективен в увеличении времени до прогрессирования, как для секретирующих, так и для несекретирующих нейроэндокринных опухолей.

Карциноидные опухоли

При карциноидных опухолях применение октреотида может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания в первую очередь таких, как приливы и диарея. Во многих случаях клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме крови и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты почками.

Опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы)

Применение октреотида при ВИПомах у большинства пациентов приводит к уменьшению тяжелой секреторной диареи, характерной для данного состояния, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни пациента. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. По данным компьютерной томографии у некоторых пациентов отмечается замедление или остановка прогрессирования роста опухоли и уменьшение ее размеров и особенно метастатических очагов в печени. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме крови.

Глюкагономы

При глюкагономах применение октреотида в большинстве случаев приводит к значительному уменьшению неполитической мигрирующей эритемы, которая характерна для данного состояния. Октреотид не оказывает существенного влияния на выраженность сахарного диабета, часто наблюдающегося при глюкагономах, и его применение обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических средствах. У пациентов, страдающих диареей, октреотид вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме крови, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время улучшение клинической симптоматики сохраняется длительное время.

Гастриномы/синдром Золлингера-Эллисона

При применении октреотида в виде монотерапии или в комбинации с блокаторами Н2- гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонного насоса у пациентов с гастриномами/синдромом Золлингера-Эллисона возможно снижение образования соляной кислоты в желудке и развитие клинического улучшения, включая снижение проявлений диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно связанных с синтезом пептидов опухолью, в том числе «приливов» крови к лицу. У некоторых пациентов отмечается снижение концентрации гастрина в плазме крови.

Инсулиномы

У пациентов с инсулиномами октреотид уменьшает концентрацию иммунореактивного инсулина в плазме крови.

У пациентов с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У пациентов с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного стойкого снижения концентрации инсулина в плазме крови.

Опухоли, гиперпродуцирующие рилизинг-фактор ГР (соматолибериномы)

У пациентов с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор ГР, октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии, что, по- видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора ГР и самого ГР. В дальнейшем возможно уменьшение размера гипофиза, который до начала лечения был увеличен.

Гормонорезистентный рак предстательной железы (ГР РПЖ)

У пациентов с ГР РПЖ увеличивается пул нейроэндокринных клеток, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы, аффинные к октреотиду (SS2 и SS5 типов), что определяет чувствительность опухоли к октреотиду. Применение октреотида в комплексе с дексаметазоном на фоне андрогенной блокады (медикаментозная или хирургическая кастрация) у пациентов с ГР РПЖ восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и приводит к снижению простатического специфического антигена (ПСА) более чем у 50 % пациентов. У пациентов с ГР РПЖ и метастазами в кости данная терапия сопровождается выраженным и длительным обезболивающим эффектом, улучшается качество жизни.

Акромегалия

При отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения или лучевой терапии, а также лечение пациентов с акромегалией при наличии противопоказаний к оперативному лечению, или при отказе от такового; лечение в период после лучевой терапии до развития ее максимального эффекта.

Секретирующие эндокринные опухоли ЖКТ и поджелудочной железы

Для обеспечения адекватного контроля клинических симптомов заболевания:

• карциноидные опухоли с проявлениями карциноидного синдрома;
• ВИПомы;
• глюкагономы;
• гастриномы/синдром Золлингера-Эллисона;
• инсулиномы (для контроля гипогликемии в предоперационном периоде, а также поддерживающей терапии);
• соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией рилизинг-фактора ГР);
• нейроэндокринные секретирующие и несекретирующие распространенные опухоли, исходящие из тощей, подвздошной, слепой, восходящей ободочной, поперечной ободочной кишки и червеобразного отростка, а также метастатические опухоли с неуточненным первичным очагом.

В терапии гормонорезистентного рака предстательной железы:

в составе комбинированной терапии на фоне хирургической или медикаментозной кастрации.

• Гиперчувствительность к октреотиду и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата.
• Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

Следует с осторожностью применять препарат Октреотид-лонг при холелитиазе, сахарном диабете; при одновременном применении с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, метаболизм которых осуществляется с участием изофермента CYP3A4 (напримпер, хинидин, терфинадин); при беременности и в период грудного вскармливания; при опухолях гипофиза, секретирующих ГР; у пациентов с дефицитом витамина В12 в анамнезе.

Основными нежелательными реакциями (HP), отмечавшимися при применении октреотида были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы, нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, а также нарушения со стороны обмена веществ и питания.

В клинических исследованиях наиболее часто при применении октреотида наблюдались диарея, боль в животе, тошнота, вздутие живота, головная боль, холелитиаз, гипергликемия и запор. Также часто отмечались головокружение, боль различной локализации, нарушение коллоидной стабильности желчи (образование микрокристаллов холестерина), нарушение функции щитовидной железы (уменьшение концентрации тиреотропного гормона, общего и свободного тироксина), мягкая консистенция стула, снижение толерантности к глюкозе, рвота, астения и гипогликемия.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе проведения клинических исследований октреотида, представлены ниже в соответствие с классификацией по органам и системам органов с указанием частоты возникновения: «очень часто» (≥ 1/10), «часто» (≥1/100; < 1/10), «нечасто» (≥1/1000; <1/100), «редко» (≥1/10000; <1/1000), «очень редко» (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, нарушение функции щитовидной железы (уменьшение концентрации тиреотропного гормона, общего и свободного тироксина).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипергликемия; часто - гипогликемия, нарушение толерантности к глюкозе, анорексия; нечасто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны сердца: часто - брадикардия; нечасто - тахикардия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, боль в животе, тошнота, запор, вздутие живота; часто - диспепсия, рвота, чувство наполнения/тяжести в животе, стеаторея, мягкая консистенция стула, изменение цвета стула; редко - болезненность при пальпации живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - холелитиаз; часто - холецистит, нарушение коллоидной стабильности желчи (образование микрокристаллов холестерина), гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, кожная сыпь, алопеция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - очень часто - реакции в месте введения: покалывание, жжение, гиперемия, боль и отечность в месте инъекции (продолжающиеся, как правило, не более 15 минут после инъекции и менее выраженные при введении суспензии препарата комнатной температуры или при введении меньшего объема суспензии с большей концентрацией); часто - астения.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение активности «печеночных» трансаминаз.

Нежелательные реакции, выявленные в постмаркетинговом периоде применения октреотида на основании отдельных спонтанных сообщений и случаев, описанных в литературе (частота HP неизвестна).

Поскольку данные о HP в постмаркетинговом периоде применения октреотида были получены на основании добровольных спонтанных сообщений из популяции неизвестной численности, оценить частоту их встречаемости невозможно (частота неизвестна).

HP, выявленные в постмаркетинговом периоде применения октреотида, классифицированы ниже по органам и системам органов, в пределах каждой системы органов HP расположены в порядке уменьшения их значимости.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции, аллергические реакции/реакции гиперчувствительности.

Со стороны .желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - острый панкреатит, острый гепатит без явлений холестаза, холестатический гепатит, холестаз, желтуха, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - крапивница.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - увеличение активности «печеночных» трансаминаз.

Описание отдельных нежелательных реакций

Со стороны желудочно-кишечного тракта, обмена веществ и питания: при применении октреотида в редких случаях могут отмечаться явления, напоминающие острую кишечную непроходимость (прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, напряжение брюшной стенки и мышечный дефанс).

Несмотря на то, что выведение жиров с калом может возрастать, нет доказательств того, что длительное лечение октреотидом может приводить к развитию дефицита питания вследствие нарушений всасывания (мальабсорбция).

Со стороны желчного пузыря и сопутствующие реакции:

Аналоги соматостатина демонстрируют способность ингибировать сокращение желчного пузыря и снижать секрецию желчи, что может привести к нарушению функции желчного пузыря и возникновению осадка. У 15-30 % пациентов, получавших лечение октреотидом п/к в течение длительного времени, было отмечено появление камней в желчном пузыре. Распространенность в общей популяции (возраст 40-60 лет) составляет 5-20 %. Опыт длительного применения октреотида пролонгированного действия у пациентов с акромегалией и опухолями ЭКТ и поджелудочной железы свидетельствует о том, что применение октреотида пролонгированного действия, в сравнении с октреотидом короткого действия, не приводит к увеличению частоты образования камней желчного пузыря.

Как правило, появление камней в желчном пузыре при применении октреотида носят бессимптомный характер. При наличии клинической симптоматики показано консервативное лечение (например, применение препаратов желчных кислот) или оперативное вмешательство.

Панкреатит

При длительном п/к применении октреотида отмечались случаи развития панкреатита, обусловленного холелитиазом. Сообщалось об очень редких случаях развития острого панкреатита в первые часы или дни после п/к введения октреотида, который разрешался самостоятельно после отмены октреотида.

Со стороны сердца:

Брадикардия является часто возникающим нежелательным явлением при применении аналогов соматостатина. По данным ЭКГ исследования на фоне применения препарата у пациентов с акромегалией и карциноидным синдромом наблюдались удлинение интервала QT, отклонение электрической оси сердца, ранняя реполяризация, низковольтажный тип ЭКГ, смещение переходной зоны, ранний зубец Р и неспецифические изменения сегмента ST и зубца Т. Поскольку у данной категории пациентов отмечались сопутствующие заболевания сердца, причинно-следственная связь между применением октреотида и развитием данных нежелательных явлений не установлена.

Реакции гиперчувствительности и анафилатические реакции

При применении октреотида п/к отмечались случаи развития реакций гиперчувствительности и аллергических реакций, с локализацией преимущественно на коже, редко затрагивающих полость рта и дыхательные пути. Отмечались единичные случаи анафилактического шока.

Реакции в месте введения

В месте введения октреотида могут возникать боль, покраснение, кровотечение, зуд, отек или уплотнение, которые были выявлены у пациентов при введении октреотида пролонгированного действия. Тем не менее, в большинстве случаев эти явления не требовали медикаментозного вмешательства.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Случаи развития тромбоцитопении были отмечены при пострегистрационном применении октреотида короткого действия, в особенности при в/в введении у пациентов с циррозом печени, и при применении октреотида пролонгированного действия. Проявления тромбоцитопении обратимы при прерывании.

Симптомы:

Сообщалось об отдельных случаях передозировки октреотида пролонгированного действия в дозах от 100 мг до 163 мг в месяц. В указанных случаях единственным нежелательным явлением являлось развитие гиперемии.

При применении октреотида пролонгированного действия в дозах от 60 мг в месяц до 90 мг каждые 2 недели у пациентов со злокачественными новообразованиями препарат в целом переносился хорошо; однако отмечались следующие нежелательные явления: частое мочеиспускание, повышенная утомляемость, депрессия, тревога и снижение концентрации внимания.

Лечение: симптоматическое.