Телзап Плюс в Мариуполе

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с желтоватым оттенком, с гравировкой "81" на одной стороне.

У здоровых людей одновременное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не влияет на фармакокинетику каждого из компонентов препарата.

Всасывание

Телмисартан. После приема внутрь телмисартан быстро всасывается. Максимальная концентрация телмисартана (Сmах) после приема внутрь достигается через 0,5-1,5 ч. Абсолютная биодоступность при приеме 40 и 160 мг составляет 42% и 58% соответственно. Прием пищи незначительно снижает биодоступность телмисартана, уменьшение значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC) колеблется от 6 % (доза 40 мг) до 19 % (доза 160 мг). Через 3 ч после приема концентрация в плазме крови выравнивается независимо от того, принимался ли препарат вместе с пищей или натощак. Незначительное уменьшение AUC не вызывает снижения терапевтической эффективности препарата.

Фармакокинетика телмисартана после приема внутрь не является линейной. После повторного применения значительного накопления телмисартана в плазме крови отмечено не было.

Гидрохлоротиазид. После приема внутрь Сmах гидрохлоротиазида в плазме крови достигается примерно через 1-3 ч. С учетом кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида абсолютная биодоступность составляет около 60 %.

Распределение

Телмисартан. Телмисартан прочно связывается с белками плазмы крови (> 99,5 %), в основном с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Кажущийся объем распределения (VdSS) в равновесном состоянии составляет примерно 500 л.

Гидрохлоротиазид. Около 68 % гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови, его Vdss составляет 0,83-1,14 л/кг.

Биотрансформация

Телмисартан. Метаболизм телмисартана происходит путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и образованием фармакологически неактивного метаболита ацилглюкуронида. После однократного приема телмисартана, меченого 14С, ацилглюкуронид составил примерно 11% от общего количества радиоактивного вещества в плазме крови. Изоферменты цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме телмисартана.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму у человека.

Выведение

Телмисартан. После приема внутрь или внутривенного введения 14С-меченого телмисартана большая часть дозы (> 97%) выводится через кишечник с желчью; незначительное количество вещества выводится почками (менее 2%).

Общий плазменный клиренс телмисартана после приема внутрь составляет > 1500 мл/мин. Период полувыведения телмисартана (Т1/2) составляет более 20 ч.

Гидрохлоротиазид. Г идрохлоротиазид выводится почти полностью в неизмененном виде с мочой. Около 60 % дозы принятой внутрь выводится в неизмененном виде в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет 250-300 мл/мин. Т1/2 гидрохлоротиазида составляет 10-15 ч.

Пол

Плазменная концентрация телмисартана у женщин в 2-3 раза выше, чем у мужчин, при этом у женщин усиления антигипертензивного эффекта не наблюдается. Необходимости в коррекции дозы нет.

У женщин отмечена тенденция к более высоким концентрациям гидрохлоротиазида в плазме крови, эта находка не является клинически значимой.

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) не отличается от молодых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение телмисартана происходит практически без участия почек (менее 2%). Учитывая опыт применения препарата для лечения пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 30-60 мл/мин, в среднем - около 50 мл/мин), нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Телмисартан не выводится во время гемодиализа.

У пациентов с почечной недостаточностью скорость выведения гидрохлоротиазида снижается. У пациентов с удаленной или единственной почкой Т1/2 составляет около 34 ч.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции печени показали повышение абсолютной биодоступности вплоть до 100%. У пациентов с печеночной недостаточностью Т1/2 не изменялся.

Препарат Телзап® Плюс представляет собой комбинацию телмисартана (антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА II)) и гидрохлоротиазида (тиазидного диуретика). Сочетание данных компонентов обеспечивает более выраженное антигипертензивное действие, при этом уровень артериального давления (АД) снижается сильнее, чем на фоне монотерапии данными компонентами.

Препарат, применяемый 1 раз в сутки в терапевтических дозах, эффективно и постепенно снижает АД.

Телмисартан

Телмисартан является специфичным антагонистом рецепторов ангиотензина II (подтип АТ1), эффективный при приеме внутрь. Телмисартан обладает высоким сродством к подтипу АТ1рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не проявляя свойств агониста АТ1-рецептора. Телмисартан избирательно и стойко связывается с АТ1-рецептором. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам, включая АТ2 и прочие менее изученные АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов, а также эффект их возможной повышенной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого возрастает под действием телмисартана, не изучены.

Телмисартан снижает концентрацию альдостерона в плазме крови, не ингибирует ренин и не блокирует ионные каналы.

Телмисартан не угнетает ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининазу II), который также разрушает брадикинин. Это позволяет избежать побочных эффектов, связанных с действием брадикинина.

У здоровых людей телмисартан в дозе 80 мг почти полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Подавляющий эффект продолжается более 24 ч и сохраняется вплоть до 48 ч.

Начало антигипертензивного действия наблюдается в течение первых 3-х ч после приема телмисартана внутрь. Продолжительность терапевтического эффекта препарата составляет более 24 ч и включает последние 4 ч перед приёмом следующей дозы по данным суточного мониторирования АД. Это подтверждается измерениями, сделанными на момент максимального эффекта и сразу перед приемом следующей дозы (отношение остаточного эффекта к максимальному выше 80% для дозировок 40 и 80 мг телмисартана в плацебо-контролируемых исследованиях).

Максимальное антигипертензивное действие развивается через 4-8 недель регулярного приема телмисартана и сохраняется в течение длительной терапии.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление, не оказывая влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС).

По результатам клинических исследований эффективность антигипертензивного действия телмисартана сравнима с терапевтическим эффектом препаратов других классов, таких как амлодипин, атенолол, эналаприл, гидрохлоротиазид и лизиноприл.

В случае резкого прекращения лечения телмисартаном АД постепенно возвращается к исходным показателям, без развития синдрома "отмены".

Частота возникновения сухого кашля была значительно ниже на фоне применения телмисартана в отличие от ингибиторов АПФ.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым повышая экскрецию ионов натрия и хлоридов приблизительно в эквивалентных количествах. Диуретический эффект гидрохлоротиазида приводит к уменьшению объема циркулирующей крови (ОЦК), повышению активности ренина плазмы крови, усилению выработки альдостерона с последующим повышением содержания калия и бикарбонатов в моче и снижением содержания калия в плазме крови.

Одновременное применение телмисартана способствует снижению потери калия, вызванной этим диуретиком, вероятно, за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). После приема гидрохлоротиазида диурез усиливается через 2 ч, максимальный эффект развивается приблизительно через 4 ч, действие длится около 6-12 ч.

В эпидемиологических исследованиях установлено, что длительная терапия гидрохлоротиазидом снижает риск возникновения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Пациенты детского и подросткового возраста

Безопасность и эффективность телмисартана у детей и подростков моложе 18 лет не установлена.

Артериальная гипертензия (при отсутствии эффективности монотерапии телмисартаном или гидрохлоротиазидом).

• Гиперчувствительность к активному веществу или любым вспомогательным веществам препарата и к другим производным сульфонамидов.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Холестаз и обструктивные заболевания желчевыводящих путей.
• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд- Пью).
• Тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин).
• Одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ (скорость клубочковой фильтрации) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).
• Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.
• Рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия.
• Наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол).
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

• Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, тяжелые нарушения функции почек.
• Нарушение функции печени или прогрессирующие заболевания печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью).
• Снижение ОЦК на фоне предшествующей терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты.
• Гиперкалиемия.
• Состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует).
• Хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Стеноз аортального и митрального клапанов.
• Идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз.
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Сахарный диабет.
• Первичный гиперальдостеронизм.
• Подагра.
• Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин) ограничен, но не подтверждает развития побочных эффектов со стороны почек, коррекции дозы не требуется.
• Нарушения водно-электролитного баланса (включая гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия).
• Закрытоугольная глаукома (в связи с наличием в составе гидрохлоротиазида).
• Гиперурикемия.
• Применение у пациентов негроидной расы.
• Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания.
• Пожилой возраст (старше 70 лет).
• Системная красная волчанка.

При применении комбинации телмисартангидрохлоротиазид чаще всего сообщали о возникновении такой нежелательной реакции, как головокружение.

Серьезный ангионевротический отек возникал редко (≥ 1/10000 - < 1/1000).

Общая частота возникновения нежелательных реакций при применении комбинации телмисартангидрохлоротиазид была сопоставима с таковой на фоне монотерапии телмисартаном.

Зависимость развития нежелательных реакций от дозы препарата не установлена, не было отмечено взаимосвязи с полом, возрастом или расой пациентов.

Побочные эффекты разделены по системно­органным классам в соответствии с Медицинским словарем по нормативно­правовой деятельности (MedDRA).

Частоту побочных эффектов определяли в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного эффекта не представляется возможным).

Ниже представлены все нежелательные реакции, о которых сообщалось при монотерапии телмисартаном или гидрохлоротиазидом, или при применении комбинации телмисартан+гидрохлоротиазид.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто: инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, включая цистит; редко: сепсис, в том числе с летальным исходом, бронхит, фарингит, синусит; частота неизвестна: сиаладенит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто: анемия; редко: эозинофилия, тромбоцитопения; частота неизвестна: апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоя, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко: усиление симптомов или обострение системной красной волчанки (в ходе пострегистрационного наблюдения), реакции гиперчувствительности,, анафилактические реакции,.

Нарушения со стороны эндокринной системы: частота неизвестна: отсутствие надлежащего гликемического контроля при сахарном диабете.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто: гиперкалиемия, гипокалиемия; редко: гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом), гиперурикемия, гипонатриемия; частота неизвестна: анорексия, потеря аппетита, нарушение водно-электролитного баланса, гиповолемия, гипергликемия.

Нарушения со стороны психики: нечасто: тревога; редко: депрессия; частота неизвестна: возбужденное состояние.

Нарушения со стороны нервной системы: часто: головокружение; нечасто: обморок, парестезия; редко: сонливость, бессонница, нарушение сна; частота неизвестна: предобморочное состояние.

Нарушения со стороны органа зрения: редко: нарушение зрения, преходящее нарушение четкости зрения; частота неизвестна: ксантопсия, острая близорукость, острая закрытоугольная глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны сердца: нечасто: брадикардия, тахикардия, аритмия.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия; частота неизвестна: некротизирующий васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: кашель, одышка; редко: респираторный дистресс-синдром (включающий пневмонит и отек легких); очень редко: интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто: диарея, сухость во рту, метеоризм; редко: ощущение дискомфорта в области желудка, боль в животе, запор, диспепсия, рвота, гастрит; частота неизвестна: панкреатит, ощущение дискомфорта в области желудка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводяших путей: редко: нарушение функции печени/заболевания печени; частота неизвестна: желтуха (паренхиматозная или холестатическая).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко: экзема, лекарственная сыпь, токсическая кожная сыпь, ангионевротический отек (также с летальным исходом), эритема, кожный зуд, кожная сыпь, усиленное потоотделение, крапивница; частота неизвестна: волчаночно-подобный синдром, реакции фоточувствительности, васкулит кожи, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто: боль в спине, мышечные спазмы, миалгия; редко: артроз, боль в области сухожилия, боль в суставах, мышечные судороги, боль в конечностях; частота неизвестна: слабость.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто: эректильная дисфункция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей: нечасто: нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность); частота неизвестна: интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, глюкозурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто: астения, боль в груди; редко: гриппоподобный синдром, боль; частота неизвестна: гипертермия.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: редко: снижение содержания гемоглобина, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности креатинфосфокиназы, повышение активности "печеночных" трансаминаз; частота неизвестна: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Описание отдельных нежелательных реакций

Интерстициальное заболевание легких

В ходе пострегистрационного применения препарата были описаны случаи возникновения интерстициального заболевания легких на фоне приема телмисартана, однако причинно-следственная связь не была установлена.

Случаи передозировки не выявлены. Возможные симптомы складываются из симптомов передозировки отдельными компонентами.

Симптомы

Наиболее выраженными проявлениями передозировки телмисартаном являются артериальная гипотензия и тахикардия, также сообщалось о брадикардии, головокружении, рвоте, повышении содержания сывороточного креатинина и острой почечной недостаточности.

С передозировкой гидрохлоротиазидом связывают снижение содержания электролитов (гипокалиемию, гипохлоремию) и гиповолемию на фоне чрезмерного диуреза. Наиболее распространенными симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к мышечному спазму и/или обострению аритмии при одновременном применении с сердечными гликозидами или определенными антиаритмическими средствами.

Лечение

Телмисартан не выводится путем гемодиализа. Степень выведения гидрохлоротиазида путем гемодиализа не установлена.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов и осуществлять симптоматическое, а также поддерживающее лечение. Подход к лечению зависит от времени, прошедшего после приема препарата, и выраженности симптомов.

Рекомендуемые мероприятия включают в себя провоцирование рвоты и/или промывание желудка, целесообразен прием активированного угля. Пациента следует уложить на спину, ноги приподнять. При необходимости рекомендуется восполнить ОЦК, например, путем внутривенного введения 0,9% раствора натрия хлорида. Могут быть назначены симпатомиметические препараты.